作者：司麗琦 專利代理師
摘要：
相對于化合物專利而言，晶型專利是一種特殊且重要的藥物次級專利，是藥企延長核心專利生命周期和設(shè)置技術(shù)壁壘的常用手段。本文旨在通過對理論知識和自身實務(wù)經(jīng)驗的總結(jié)，就藥物晶型專利申請文件的撰寫問題提供一些參考性建議，以期能夠為申請人和業(yè)內(nèi)同行提供有益借鑒。
關(guān)鍵詞：藥物晶型、晶型專利、專利申請
一、晶型專利中易混淆的基本概念和問題
1）晶體VS.晶型VS.晶形
晶體（crystal）是有明確衍射圖案的固體，其原子或分子在空間按一定規(guī)律周期重復(fù)地排列，而晶型（polymorph）是指同一物質(zhì)晶體構(gòu)象的差異或者是內(nèi)部分子排列方式的不同而形成的不同固體狀態(tài)；此外，在申請文件中，還會遇到晶形（morphology），其指晶體的外觀形態(tài)。無論是撰寫或是實審過程中，都應(yīng)明確這些概念的不同，避免混淆。
2）晶型種類的區(qū)分
常見的晶型種類包括：分子有序排列與多晶型、分子無序排列與多晶型、藥物分子構(gòu)型與多晶型、構(gòu)物分子構(gòu)象與多晶型、水合物、溶劑合物。此外，與藥物注冊相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則一般將多晶型概括為晶體狀態(tài)、無定形狀態(tài)、溶劑化合物和水合物。在選擇晶型專利的保護主題時，需注意各種晶型的區(qū)別，從理化性質(zhì)上區(qū)分不同晶型種類的保護重點。
3）晶型藥物vs.藥物多晶型
通常所說的晶型藥物是指藥效成分以特定晶型狀態(tài)存在的固體藥物。而藥物多晶型是指藥物存在兩種或兩種以上的不同晶型物質(zhì)狀態(tài)。兩者在本質(zhì)上是不同的，應(yīng)注意區(qū)分。
4）制備方法和表征方法
常見的晶型制備方法主要有溶劑結(jié)晶法、噴霧法、熔融結(jié)晶、壓力轉(zhuǎn)晶法等。常用的晶型表征方法主要包括X射線衍射（包括單晶衍射和粉末衍射）、紅外光譜熱分析（差熱掃描分析DSC和熱重分析TGA）、拉曼光譜核磁等。其中，X射線衍射是晶型專利中表征的常用的手段，也是表征晶型最有說服力的方法。
5）理化性質(zhì)
晶體結(jié)構(gòu)可以決定其固有的物理性質(zhì)，如：熱力學(xué)穩(wěn)定性、非吸濕性、非針狀形態(tài)（可決定流動性）。晶體的外觀形態(tài)會影響其流動性，如非針狀比針狀流動性好。結(jié)晶產(chǎn)物的外觀（即晶形）并不是由晶體的晶型本身決定的，而是由制備方法等外部條件決定的。對于已知化合物或鹽型的新晶型，其本身的物理性質(zhì)不能成為具有創(chuàng)造性的理由，除非其在制備的操作步驟或溶劑選擇等其它參數(shù)條件的控制上有苛刻的、不可預(yù)期的要求。如果本領(lǐng)域技術(shù)人員在實際制備過程中很容易就能夠獲得該晶型及其性質(zhì)，則不能支持這種晶型具有創(chuàng)造性。
在晶型專利中，技術(shù)效果評價可以考慮的方面有很多，如：吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可加工性、過濾性、沉降性、純度（溶程短可以表明晶體純度高）、生物利用度、溶出速率、溶解度等。無論是撰寫申請文本或是在實質(zhì)審查過程中，要善于抓住突出的技術(shù)效果，同時不放過任何可作為發(fā)明點的技術(shù)效果，挖掘技術(shù)方案的潛在價值。
二、晶型專利的常見爭議點
1）關(guān)于表征方法
一般晶型專利中，申請人常采用的權(quán)利要求撰寫方式為列舉所要保護晶型的特征峰、衍射角等，并在說明書附圖中附上完整的X射線衍射峰，但在權(quán)利要求中是否必須要采用完整的X射線衍射峰對晶型進行表征呢。
通常認為，當說明書中記載的是X射線單晶衍射技術(shù)時，權(quán)利要求中采用空間群和晶胞參數(shù)相結(jié)合表征晶體結(jié)構(gòu)，或者采用空間群、晶胞參數(shù)、晶胞內(nèi)分子數(shù)相結(jié)合表征晶體結(jié)構(gòu)，應(yīng)當是符合A26.4款的規(guī)定；當說明書中記載的是X射線粉末衍射技術(shù)時，權(quán)利要求中采用晶體XRPD圖（數(shù)據(jù)）和靶金屬相結(jié)合表征晶體結(jié)構(gòu)，是符合A26.4款的規(guī)定的（因為特征圖譜僅與靶金屬的種類有關(guān)，常用的銅靶或鉬靶，兩種靶金屬對應(yīng)的波長、2θ不同，導(dǎo)致的測定晶體結(jié)構(gòu)的圖譜中衍射峰的位置也是不同的）。
此外，在進行XRD圖譜比對時，通常會對兩點存在爭議和分歧：峰強度在晶型判斷中的作用以及小角度峰位置的匹配。也就是說：在考量峰的強度、峰位置、?。ǖ停┙嵌确鍟r，哪些因素是決定性考量因素，哪些是輔助考量因素？筆者總結(jié)實際案例得出晶體鑒定中的一些重要考量因素如下：
首先，X粉末衍射圖對于不同晶型結(jié)構(gòu)的鑒定具有決定性的地位，是化合物晶體的指紋圖譜；其次，晶體物質(zhì)的鑒別可通過比較供試品與已知物質(zhì)的衍射圖完成（即判斷供試品是否具備新穎性）；各衍射線的衍射角（2θ）、相對強度和面間距是進行鑒別的依據(jù)；衍射線位置匹配是第一位的，強度匹配是第二位的，d值的誤差允許范圍為±0.02?；0度~5度（2θ）范圍內(nèi)的小角度峰具有較重要的鑒定價值的判斷標準，此外，還要遵循整體匹配原則。
2）晶型專利的兩大難關(guān)——“推定不具備新穎性”、“可預(yù)期的效果”
無論是在實審階段還是在無效階段，對于晶型專利，申請人常遇到且很難克服的問題主要有兩種類型：
一種是該晶型被“推定不具備新穎性”，其是指在實審階段，證明所要求保護的晶型與現(xiàn)有技術(shù)中的晶型不同的舉證責任在于申請人，即使現(xiàn)有技術(shù)只公開了制備方法，申請人也要證明該現(xiàn)有技術(shù)制備出的產(chǎn)物與該申請所要求保護的晶型不同，否則不具有新穎性；另一種是指，除非要求保護的晶型與現(xiàn)有技術(shù)中的晶型相比產(chǎn)生了預(yù)料不到的技術(shù)效果，否則不具有創(chuàng)造性。
對于第一種情況，筆者認為，對于申請人或代理人而言，在撰寫前期應(yīng)重視對最接近的現(xiàn)有技術(shù)的檢索，充分比較本申請與現(xiàn)有技術(shù)的技術(shù)效果的不同，并在申請文件中著重對差異的技術(shù)效果的描述，提供相應(yīng)的實驗證據(jù)。在晶型專利審查的過程中，審查員經(jīng)常會就一種晶型對于現(xiàn)有技術(shù)中沒有公開表征數(shù)據(jù)的固體形態(tài)是否有本質(zhì)區(qū)別提出質(zhì)疑。此時如果在撰寫申請文本的時候已經(jīng)將現(xiàn)有的固體形態(tài)的XRPD，IR和DSC等數(shù)據(jù)作為對比寫入說明書中，則可以更好的論證新晶型的新穎性。
對于第二種情況，應(yīng)當理解，在化學(xué)領(lǐng)域中，化合物所表現(xiàn)出的主要活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，而在化學(xué)結(jié)構(gòu)相同前提下的不同晶型僅是在化合物微觀空間結(jié)構(gòu)上存在不同，這種不同通常并不會定性地改變化合物的活性。
在此情形下，要使得到的化合物晶型取得專利權(quán)的獨占性保護，必然要求該化合物晶型應(yīng)當相對于與之結(jié)構(gòu)接近的已知化合物或已知晶型能夠具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，這樣才能滿足專利法對創(chuàng)造性的要求。因此，在撰寫申請文件時，應(yīng)注意強調(diào)“1+1>2”的描述，也即盡量強調(diào)并體現(xiàn)能夠達到“預(yù)料不到的技術(shù)效果”的技術(shù)特征或技術(shù)特征的組合，以克服將來可能出現(xiàn)的創(chuàng)造性問題。
例如，假設(shè)某專利申請中，使用對比文件中的制備方法只能得到純度為97．5%的產(chǎn)品，不能作為原料藥使用，還需要進一步進行精制等處理，而使用該專利申請文件中的方法得到的新晶型的純度能夠達到99．9%，完全能夠符合評審中關(guān)于原料藥雜質(zhì)含量的質(zhì)量要求，可以作為原料藥。則這種技術(shù)效果的提升雖然看似微小，實際卻解決了本領(lǐng)域難以解決的問題，應(yīng)該被認為具有創(chuàng)造性。
又如，根據(jù)公知常識，藥物的穩(wěn)定性和溶解度是一對相互制約的矛盾，而如果某新晶型可以同時提高藥物的穩(wěn)定性和溶解度，并且有實驗數(shù)據(jù)的支持。也應(yīng)該可作為具有創(chuàng)造性的依據(jù)。諸如此類，申請人和代理人應(yīng)注意在撰寫之初就埋下伏筆，以期在未來答復(fù)創(chuàng)造性的過程中可以得到認可。
總之，對于晶型專利的撰寫而言，尤其是對于已知化合物的新晶型，其要注意兩點——強調(diào)非常規(guī)的制備方法或者預(yù)料不到的技術(shù)效果；若屬于新化合物的晶型，則需要重視制備方法的公開充分，以及表征手段的全面性，保證這種新晶型的唯一性和確定性。
三、總 結(jié)
對于晶型專利這類特殊且重要的藥物專利來說，雖然新晶型本身的技術(shù)優(yōu)異性是影響專利穩(wěn)定性的決定性因素，但是專利文件的撰寫質(zhì)量以及相關(guān)專利的布局策略同樣至關(guān)重要，只有對技術(shù)領(lǐng)域和撰寫策略全方面掌握和考慮，才能夠使晶型專利發(fā)揮其應(yīng)有的價值。