作者：李瑞豐 項目總監(jiān)、高級專利代理師、副研究員
2020年2月3日，星期一，進入武漢封城的第十二天，新冠病毒感染的確診人數(shù)再度增長，累計死亡病例達361例，已經(jīng)超過了自2002年末至2003年8月的全國累計非典死亡病例349例。
這一天，全國各地陸續(xù)延長春節(jié)假期，以防止因大量人群返城造成二次傳染擴大，同時，全國各地的公司，包括全北京市各大小知識產(chǎn)權(quán)代理機構(gòu)，紛紛開啟遠程辦公模式。也就是在這一天，在全國人民宅家神器的微信群里，無一例外紛紛轉(zhuǎn)發(fā)一則關(guān)于美國總統(tǒng)特朗普下令特批豁免中國免費使用藥物專利的消息，雖然已被“辟謠”，但也有人對此拍手稱快，認為挽救此次疫情的神藥已經(jīng)出現(xiàn)，同時也有人強烈表示質(zhì)疑：
美國感染8例，只用此藥物治愈了1例，靠譜么？
傳言中所指的能夠治療新冠病毒的神藥，他的中文名稱叫：瑞德西韋。作為知識產(chǎn)權(quán)界專利圈醫(yī)藥領域的一名老兵，我順手就打開了各種工具庫，到底要看看這個驚動了美國總統(tǒng)的神藥有多神？
一、瑞德西韋它是誰？
瑞德西韋，英文名稱Remdesivir (研發(fā)階段代碼：GS-5734), 是 Gilead Sciences, Inc.（以下簡稱“吉利德公司”）開發(fā)的一款類核苷酸類似物前體抗病毒藥物，具有抗病毒活性的特點。當年開發(fā)時主要想針對埃博拉病毒和馬爾堡病毒, 隨后又發(fā)現(xiàn)它可用于抗擊其它多種冠狀病毒的感染，比如MERS。我們知道，藥物能發(fā)揮其生物學效應取決于其成分，特別是小分子藥物，其藥效與結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。下面這個就是瑞德西韋的藥物分子式：
他的化合物名稱是：2-ethylbutyl (2S)-2-[({[(2R,3S,4R,5R)-5-{4-aminopyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-7-yl}-5-cyano-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy}(phenoxy)phosphoryl)amino]propanoate
核苷酸類似物是醫(yī)學界常見的一類抗病毒藥物，這個家族里還有：用于抗艾滋病毒（HIV）的齊多夫定（Zidovudine）和抗乙肝病毒（HBV）的恩替卡韋（Entecavir）。類核苷酸藥物的作用機理主要是其天然核酸相似的結(jié)構(gòu)能夠與病毒的聚合酶結(jié)合，從而干擾聚合酶的活性，阻斷病毒的復制。
二、瑞德西韋的新藥開發(fā)的“漫漫征途”走到哪里了？
瑞德西韋主要通過干擾病毒的nsp12聚合酶達到抑制病毒在體內(nèi)復制和增殖的目的，即使是在病毒具有完整的外顯子校正活性的環(huán)境下也能做到阻斷病毒復制。擁有瑞德西韋的美國吉利德公司早在2006年就公開了一代號為39的化合物，但彼時該藥物活性不夠強，并具有很強的毒性。
直到2012年，美國吉利德公司又發(fā)表了其關(guān)鍵化合物GS-441524的相關(guān)報道，GS-441524顯示了廣泛的抗病毒活性，針對HCV、DENV、甲型流感、人流感以及SARS-CoV均有療效。瑞德西韋正是由GS-441524磷酸化而來，其在針對一種鼠冠狀病毒MHV的實驗中體現(xiàn)出了更強的體外活性，更好的細胞滲透性，因而吉利德公司對其進行了全方位的研究，并推進了瑞德西韋的人體臨床試驗。
瑞德西韋目前尚未在任何國家獲得批準上市，其安全性和有效性也未被證實，再加上以往的臨床試驗的適應癥都是針對埃博拉病毒，在用于當前的新冠病毒的治療前，瑞德西韋還有很長的路要走，包括對2019-nCov的抑制作用。目前我們已經(jīng)看到的消息是，瑞德西韋計劃從2020年2月3日開始在中國開展三期的臨床研究，由中日友好醫(yī)院牽頭，進行針對270個新冠肺炎患者的多中心隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗。不管怎樣，在沒有治療新冠肺炎的特效藥上市之前，這樣的消息還是讓我們充滿了期待。
三、瑞德西韋真的是冠狀病毒的克星嗎？
根據(jù)目前掌握的信息可知，在體外試驗中，瑞德西韋對多種病毒都有抑制作用，包括埃博拉病毒、冠狀病毒、丙肝病毒、HIV病毒等。但瑞德西韋針對埃博拉病毒II期臨床的實驗結(jié)果并不理想，相比對照的兩個單抗藥物，受試的死亡率明顯較高（ClinicalTrials : NCT03719586)。
但這些臨床試驗至少證明了瑞德西韋的安全性是可以接受的，人體可以耐受，且接受治療的4周內(nèi)的副作用溫和，由此奠定了將瑞德西韋用于其他臨床試驗的基礎。
1、動物試驗顯示出對于Mers-cov（中東呼吸綜合征病毒）顯著的效果。
從美國吉利德公司已公開的專利文獻所記載的動物實驗數(shù)據(jù)來看，在給予瑞德西韋3天后病毒模型動物體內(nèi)大量的MERS-CoV病毒載量開始下降，在給予藥物5天后，動物呼吸道中的病毒RNA顯著降低。
2、瑞德西韋在針對埃博拉病毒的臨床試驗數(shù)據(jù)并不盡如人意。
2019年12月，MulanguS等人根據(jù)上述本品的NCT03719586臨床試驗發(fā)表一篇文獻，其中報道了在死亡率方面，MAb114和REGN-EB3組結(jié)果優(yōu)于ZMapp組和redesivir組。相比對照的兩個單抗藥物，受試的死亡率明顯較高。因此，或出于對患者有利的考慮，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會建議，在接下來的試驗中，患者只被分配到效果較好的MAb114和REGN-EB3組。（ClinicalTrials : NCT03719586 )。
針對埃博拉病毒的臨床實驗目前仍在進行中（如下圖），預計將于2023年完成。
四、瑞德西韋用專利圈了哪些地？
作為專利從業(yè)者，我對吉利德公司關(guān)于瑞德西韋的專利布局更為關(guān)注。早在2011年，吉利德公司就申請了化合物專利，并通過52件同族進行了從技術(shù)到區(qū)域的全面布局，涉及41個國家、地區(qū)和專利組織，除藥企傳統(tǒng)布局的中美歐日韓以外，還在一些發(fā)展中國家，如古巴、智利、秘魯、越南、菲律賓、黑山、薩爾瓦爾、摩爾多瓦等國家進行了布局；同時，從2013年開始布局針對病毒感染適應癥的用途專利，近年來又布局了藥物的鹽及晶型以及制劑專利。其中化合物、制藥用途、鹽/晶型等均在中國進行了布局。
其中，與這次爆發(fā)流行的新冠肺炎相關(guān)的2019-nCov相關(guān)且最為關(guān)鍵的幾個專利如下：
雖然，針對冠狀病毒適應癥的CN108348526A專利尚未在中國獲得國家知識產(chǎn)權(quán)局的授權(quán)，但藥物能發(fā)揮作用，與其結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，由于其核心化合專利CN103052631B在中國已獲得授權(quán)且有效，根據(jù)中國專利法的規(guī)定，中國藥企需要獲得美國吉利德公司的許可方能生產(chǎn)該結(jié)構(gòu)的藥物化合物。
五、我國藥企目前能否對瑞德西韋進行仿制？
答案是否定的，至少目前我國藥企尚不能針對瑞德西韋進行仿制藥申報。但原因并不在于美國吉利德公司的專利上。
仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品。國務院辦公廳日前印發(fā)《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》，要求化學藥品新注冊分類實施前批準上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開展一致性評價。進行質(zhì)量和療效的一致性評價，就是要求對已經(jīng)批準上市的仿制藥品，在質(zhì)量和療效上與原研藥能夠一致，在臨床上與原研藥可以相互替代，這樣有利于節(jié)約社會的醫(yī)藥費用。
但由于目前瑞德西韋尚未在任何國家獲得批準上市，因此“原研藥品”就不存在。我國藥企即便現(xiàn)在要防制，都將無法找到參比制劑。
當然我國的藥企現(xiàn)階段也是可以開始著手準備“仿制”的，就像2005年流感大爆發(fā)時，為了避免專利權(quán)被強制許可，羅氏制藥主動允許上藥集團在可能來臨的流感大暴發(fā)時生產(chǎn)奧司他韋，隨后又授權(quán)了東陽光公司。中國藥企可以持續(xù)關(guān)注事態(tài)發(fā)展。
六、瑞德西韋多久能正式進入中國市場？
根據(jù)2005年11月18日頒發(fā)的《國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品特別審批程序》中所指出的：“存在發(fā)生突發(fā)公共衛(wèi)生事件的威脅時以及突發(fā)公共衛(wèi)生事件發(fā)生后，為使突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急所需防治藥品盡快獲得批準，國家食品藥品監(jiān)督管理局按照統(tǒng)一指揮、早期介入、快速高效、科學審批的原則，對突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急處理所需藥品進行特別審批的程序和要求?！?
因此，瑞德西韋可按照特別審批程序進行臨床試驗申請。此外，文件要求“國家食品藥品監(jiān)督管理局受理突發(fā)公共衛(wèi)生事件應急所需防治藥品的注冊申請后，應當在15日內(nèi)完成首輪技術(shù)審評工作”，“技術(shù)審評工作完成后，國家食品藥品監(jiān)督管理局應當在3日內(nèi)完成行政審查”。據(jù)知情人士指出，藥監(jiān)局已組織多次專家會議討論，該品種于2月1日完成臨床試驗的申報，2月2日已正式受理，處于技術(shù)審評階段，推測最快于2月中旬獲批國內(nèi)臨床試驗。
圍繞瑞德西韋國內(nèi)擬開展兩項在2019-nCoV受試者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究，分別為針對輕-中度和重度患者，各擬入組兩百多例受試者。如果臨床試驗風險獲益明顯，那么該品種的上市申請推測可能最快6月份獲批。但值得注意的是，目前本品的I期和II期試驗均在境外完成，可能會適當豁免在中國臨床試驗要求，國內(nèi)僅開展一項III期臨床試驗，尚需證明其種族差異性。但雖然國家藥監(jiān)局特事特辦加速審批，但并非降低評審標準，因此本品能否最終獲批還要基于得到的安全有效性數(shù)據(jù)進行全面的評價。
2月3日晚間，好消息傳來，中日友好醫(yī)院的一名重癥患者，瑞德西韋用藥不到24小時，肺功能恢復了96%。雖然此消息尚未得到官方確認，但這確實是這些陰霾的日子以來，我們聽到的最好的消息了。