作者：楊媛章 專利工程師

今年8月，由軍科院陳薇院士團(tuán)隊(duì)及康希諾生物聯(lián)合申報(bào)的新冠疫苗發(fā)明專利申請獲得授權(quán)（被稱為“國內(nèi)首個(gè)新冠疫苗專利”，授權(quán)公告號為CN111218459B）的消息登上熱搜，讓許多在這特殊的一年里艱難前行的人們?yōu)橹械秸駣^。

截至目前，我國已有二十多種各種類型的新冠疫苗進(jìn)入臨床前或臨床試驗(yàn)階段，其中十一種進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段且四種已進(jìn)入III期臨床試驗(yàn)階段并進(jìn)展順利，這預(yù)示著新冠疫苗的獲批上市已經(jīng)提上日程。

那么，新冠疫苗從研發(fā)到獲批并到大規(guī)模生產(chǎn)和投入市場到底需要經(jīng)歷哪些過程？專利申請?jiān)谶@些過程中到底意味著什么？筆者在此謹(jǐn)提供一些信息以供大家參考討論，以期起到拋磚引玉的作用。

自2019年12月在武漢某海鮮市場首次發(fā)現(xiàn)，并于今年上半年在國內(nèi)大肆流行，且至今還在多個(gè)國家和地區(qū)肆虐，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的防控工作在我國得到了史無前例的重視，同時(shí)也催生了眾多新冠疫苗的研發(fā)項(xiàng)目。陳薇院士主持研發(fā)的上述新冠疫苗就是其中一項(xiàng)。這項(xiàng)授權(quán)公布號為CN111218459B的中國發(fā)明專利于今年3月18日提交，6月2日公布，8月11日發(fā)出授權(quán)通知，并于9月11日授權(quán)公告。即，該申請從提交申請到?jīng)Q定授權(quán)僅歷時(shí)僅5個(gè)多月。如此迅速的審查進(jìn)度得益于同年2月15日由國家市場監(jiān)管總局、國家藥監(jiān)局、國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局發(fā)布的“復(fù)工復(fù)產(chǎn)十條”中明確規(guī)定的“對涉及防治新冠肺炎的專利申請、商標(biāo)注冊，依請求予以優(yōu)先審查辦理”。按目前的情況來看，人類與新冠病毒的博弈仍來日方長，而國家在疫苗和藥物研發(fā)上已將科研陣形進(jìn)行了前置和布防。盡管疫苗離實(shí)際上市施用還有一段距離，但陣形已布局到行政審批、法律認(rèn)可和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)等層面。

疫苗是專利法中可授予專利權(quán)的客體，以專利為手段保護(hù)疫苗研發(fā)背后的科研成果現(xiàn)已成為普遍采取的策略。筆者認(rèn)為，這歸因于：1）疫苗并不適用于技術(shù)秘密（know-how），對疫苗產(chǎn)品進(jìn)行技術(shù)反推經(jīng)常是容易的；2）專利之于疫苗是以符合經(jīng)濟(jì)原理的制度來引導(dǎo)和鼓勵(lì)自主研發(fā)；3）疫苗專利的公開形成了科研技術(shù)網(wǎng)絡(luò)，在保障權(quán)益的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了新知識(shí)和新技術(shù)在疫苗研發(fā)者間的傳承。

該專利所保護(hù)的新冠疫苗是腺病毒載體疫苗（Ad5-nCoV疫苗），權(quán)利要求書的保護(hù)范圍完備，包括編碼病毒S蛋白的核苷酸序列、載體、復(fù)制缺陷重組腺病毒、制備重組腺病毒的方法、劑型和該病毒在制備疫苗中的應(yīng)用。所述疫苗使用復(fù)制缺陷型人5型腺病毒作為載體，使用HEK293細(xì)胞作為包裝細(xì)胞系，攜帶有經(jīng)過優(yōu)化設(shè)計(jì)的新型冠狀病毒S蛋白基因；該優(yōu)化使S蛋白基因在轉(zhuǎn)染細(xì)胞中的表達(dá)水平明顯升高。腺病毒類型的疫苗制備快速且簡便，可在短期內(nèi)進(jìn)行大規(guī)模的生產(chǎn)以應(yīng)對突然疫情。

值得注意的是，疫苗被授予專利權(quán)并不意味著疫苗已經(jīng)成熟并且能投入使用了。CN111218459B的實(shí)施例提供了該疫苗在不同動(dòng)物模型中的免疫學(xué)評價(jià)和保護(hù)效果，其足以滿足對專利申請所需實(shí)驗(yàn)證據(jù)的要求。但是，疫苗從完成初步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)到開始大規(guī)模投產(chǎn)應(yīng)用還需要經(jīng)歷大量嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)，以證明其是具有足夠安全性和有效性的可用于健康人的特殊產(chǎn)品。

疫苗分為多種類型，每種類型都有其各自的優(yōu)點(diǎn)和弊端，其均可影響疫苗在臨床上的有效性和免疫能力。我國是目前全球采取疫苗研發(fā)技術(shù)路線最全的國家，包括腺病毒載體（康希諾）、滅活疫苗（國藥武漢所和科興生物）、mRNA疫苗（軍事醫(yī)學(xué)研究院）以及重組蛋白亞單位疫苗（智飛生物）等。這樣的策略雖然導(dǎo)致了投入分散，但也提高了最終研發(fā)出成功疫苗的幾率。目前來看，中國政府最初提出的五條技術(shù)路線均已實(shí)現(xiàn)相關(guān)自主研發(fā)候選疫苗進(jìn)入臨床階段的目標(biāo)，可以說政府的鼓勵(lì)和指導(dǎo)在此次新冠疫苗的研發(fā)中起到了極其重要的推動(dòng)作用。

追蹤陳薇院士的這項(xiàng)疫苗專利至今所經(jīng)歷的臨床試驗(yàn)，臨床I期和II期的受試者為健康的成年志愿者，其結(jié)果表明該疫苗具有安全性（未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)），并能快速誘導(dǎo)產(chǎn)生人體免疫應(yīng)答，現(xiàn)正順利進(jìn)行的臨床III期將對疫苗的有效性進(jìn)行探索。我國已與多國簽訂合作協(xié)議以在疫情高發(fā)區(qū)將新冠病毒感染者作為受試者進(jìn)行試驗(yàn)。

早期（完成III期臨床保護(hù)性試驗(yàn)前）的疫苗評價(jià)除安全性外多以疫苗的免疫原性為主，而其中最重要的一個(gè)指標(biāo)即是疫苗誘導(dǎo)的動(dòng)物/人血清中和抗體水平。就這一方面而言，對于腺病毒載體疫苗來說，“預(yù)存免疫”是通常需要克服的問題，即疫苗以5型人腺病毒作為載體，而由于大多數(shù)中國人（約70-75%）成長過程中曾感染過5型腺病毒，因此，體內(nèi)可能存在能中和腺病毒載體的抗體，這些抗體可能攻擊載體從而降低疫苗效果。也就是說，該疫苗的保護(hù)能力或持續(xù)能力可能有限或需要進(jìn)一步改進(jìn)。目前，康希諾生物也在積極拓展其他方面的嘗試以盡可能保證疫苗有效性，例如在細(xì)分年齡段人群中的探索，和增加兩針的臨床試驗(yàn)，以及探索霧化吸入、鼻噴等黏膜免疫途徑。

而截至筆者定稿之時(shí)，又有一則關(guān)于新冠疫苗的消息出現(xiàn)在公眾視野中，那就是國藥集團(tuán)承研的新冠疫苗面向大眾開啟接種預(yù)約了。相比于上文討論的腺病毒疫苗，這款滅活疫苗的III期臨床試驗(yàn)進(jìn)展更快且已進(jìn)入最后階段，正在阿聯(lián)酋、巴林、秘魯?shù)榷鄠€(gè)國家和地區(qū)緊鑼密鼓地展開。目前已入組接種超過5萬人，樣本群覆蓋115個(gè)國家，各方面進(jìn)展均全球領(lǐng)先。與其他疫苗類型相比，滅活疫苗技術(shù)成熟，方便保存，也方便制成多聯(lián)疫苗，而缺點(diǎn)是需要多次接種（單次接種效價(jià)不足）以及生產(chǎn)速度較慢。這種傳統(tǒng)的制備方案更像是一個(gè)“兜底”的策略，憑借其研發(fā)期短和技術(shù)成熟的優(yōu)勢，經(jīng)國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門批準(zhǔn)在一定范圍和期限內(nèi)緊急使用，為的是優(yōu)先建立起醫(yī)護(hù)防疫人員和城市基本運(yùn)行人員等群體的免疫屏障。國藥集團(tuán)的新冠疫苗專利申請包括武生所的CN11128459A、北生所的CN11128459A和CN111662881A等。

除了上述重組腺病毒疫苗、滅活疫苗外，針對新冠病毒，還存在其他重組亞單位疫苗、DNA疫苗等多種形式的疫苗，也分別有相關(guān)的發(fā)明專利申請予以保護(hù)。由于時(shí)間和篇幅，本文不再一一展開描述。

從以上討論可以看出，科研和專利二者息息相關(guān)、相輔相成?？茖W(xué)研究的發(fā)展和進(jìn)步需要以專利為手段進(jìn)行支持和保護(hù)，同時(shí)專利領(lǐng)域也需要大量高新科研成果和技術(shù)的堆砌，才能形成完善的專利架構(gòu)網(wǎng)絡(luò)，在保護(hù)自身權(quán)益的同時(shí)推動(dòng)科學(xué)研究領(lǐng)域的創(chuàng)新和交流。

因此在這個(gè)時(shí)代，作為科研人員，擁有對專利的基本知識(shí)和了解是十分必要的。筆者作為剛從科研領(lǐng)域轉(zhuǎn)到專利領(lǐng)域的新人，也深深地意識(shí)到，從事專利領(lǐng)域并不意味著可以從此摒棄掉對科學(xué)的興趣和探索。相反，在專利相關(guān)工作中，要求我們不僅應(yīng)理解每個(gè)申請背后的具體科研知識(shí)和技術(shù)，更要求我們對其所在的大領(lǐng)域背景有盡可能多的了解，這樣才能讓我們在深挖和鉆研專利申請時(shí)游刃有余。這就需要我們專利代理師在工作和業(yè)余時(shí)間積極了解和跟進(jìn)相關(guān)科學(xué)領(lǐng)域的新知識(shí)、新技術(shù)、新動(dòng)態(tài)，始終保持一顆對未知世界的好奇和熱愛之心。