作者：吳小瑛 合伙人、英德生化部經(jīng)理、資深專利代理師
2020年11月21日美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了“抗體雞尾酒”療法的藥物緊急使用授權(quán)，即將特異性針對(duì)新冠病毒抗原SARS-CoV-2 spike protein的兩種單克隆抗體藥物casirivimab和imdevimab聯(lián)用，用于治療新冠輕癥、中癥感染者。11月初，F(xiàn)DA就已經(jīng)緊急批準(zhǔn)了單抗藥物bamlanivimab，用于治療新冠肺炎輕癥、中癥感染者。近些年抗體藥物的研發(fā)熱潮高漲，不斷掀起熱點(diǎn)技術(shù)，例如抗體藥物偶合物、雙特異性抗體、免疫抑制性抗體。抗體獲得專利保護(hù)無疑是抗體藥物商業(yè)化的重中之重。隨著中國(guó)專利審查對(duì)于補(bǔ)充數(shù)據(jù)要求的放寬，新穎性和創(chuàng)造性將是單克隆抗體能否獲得授權(quán)的最重要考核指標(biāo)。本文結(jié)合2021年1月15日即將生效的專利審查指南修訂版，基于單克隆抗體的幾種撰寫方式，分別闡述抗體的新穎性和創(chuàng)造性的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
一、新穎性
1. 規(guī)定
如果現(xiàn)有技術(shù)的抗原與發(fā)明涉及的抗原具有相同的表位，即推定已知抗原的單克隆抗體能與發(fā)明涉及的抗原結(jié)合。在這種情況下，該單克隆抗體的發(fā)明不具有新穎性，除非申請(qǐng)人能夠根據(jù)申請(qǐng)文件和/或現(xiàn)有技術(shù)證明，權(quán)利要求的抗體與現(xiàn)有技術(shù)的抗體的確不同（審查指南第二部分第十章9.4.1）
2. 案例：復(fù)審決定號(hào)112980，簽發(fā)日：2016.8.10
涉案專利申請(qǐng)的權(quán)利要求1的一個(gè)技術(shù)方案為“僅與完整的降鈣素原1至116(SBQ ID NO：1)選擇性結(jié)合的抗體，……。”
合議組的觀點(diǎn)：對(duì)比文件1公開了能選擇性結(jié)合完整的前降鈣素1-116的單克隆抗體或多克隆抗體。對(duì)比文件1已經(jīng)明確指出第一單克隆抗體所結(jié)合的前降鈣素是一種由116個(gè)氨基酸組成的肽，而且根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)尚未有反例證實(shí)該116個(gè)氨基酸殘基組成的肽與本申請(qǐng)中SEQ ID NO:1所示的氨基酸殘基序列之間存在差異，而且根據(jù)本申請(qǐng)說明書第14-15頁中有關(guān)抗體制備的記載本領(lǐng)域技術(shù)人員也無法將權(quán)利要求1所述的選擇性結(jié)合抗體與對(duì)比文件1所述的第一單克隆抗體區(qū)分開來，因此，權(quán)利要求1不具備新穎性。
二、 創(chuàng)造性
（一）雜交瘤細(xì)胞定義的單克隆抗體或者抗原、表位和/或功能/性能參數(shù)定義的單克隆抗體
1. 規(guī)定
如果抗原是已知的，并且很清楚該抗原具有免疫原性，那么該抗原的單克隆抗體的發(fā)明不具有創(chuàng)造性。但是，如果該發(fā)明進(jìn)一步由其他特征等限定，并因此使其產(chǎn)生了預(yù)料不到的效果，則該單克隆抗體的發(fā)明具有創(chuàng)造性。（審查指南第二部分第十章9.4.2.1（5））
2. 案例：復(fù)審決定第123037號(hào)，簽發(fā)日：2017.4.28
涉案專利申請(qǐng)的權(quán)利要求1：
“人源化抗體，該抗體具有包含單克隆抗體1D5的VL CDR1和VH CDR1、VL CDR2和VH CDR2、VL CDR3和VH CDR3的氨基酸序列，或者保持所述單克隆抗體1D5的結(jié)合特異性并與所述單克隆抗體1D5特異性結(jié)合相同表位的氨基酸序列，所述單克隆抗體是由美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心保藏的登錄號(hào)為PTA-5958的雜交瘤所產(chǎn)生，并且所述單克隆抗體與天然的人FcγRIIB的細(xì)胞外域特異性結(jié)合，所述結(jié)合的親和力大于所述抗體與天然的人類FcγRIIA的細(xì)胞外區(qū)域結(jié)合的親和力?！?
對(duì)比文件1公開了兩種鼠源單克隆抗體2B6和3H7，其能夠特異性結(jié)合天然的人FcγRIIB的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，且結(jié)合的親和力大于所述抗體與天然的人FcγRIIA的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的親和力，其中2B6由雜交瘤PTA-4591分泌；3H7由雜交瘤PTA-4592分泌。對(duì)比文件1還提到所述單克隆抗體可以是人源化的。
合議組的觀點(diǎn)：在對(duì)比文件1公開的在分泌鼠源抗FcγR II B單克隆抗體2B6和3H7的雜交瘤基礎(chǔ)上，依據(jù)抗體領(lǐng)域常規(guī)的雜交瘤制備技術(shù)以及對(duì)比文件1公開的通過供體CDR移植獲得人源化抗體的方法，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易制備不同的、具有相同或相似結(jié)合特性的分泌抗FcγR II B單克隆抗體的雜交瘤，并同時(shí)將所述抗體人源化。本申請(qǐng)涉及的分泌單克隆抗體1D5的雜交瘤僅是從眾多分泌抗FcγR II B單克隆抗體的雜交瘤中的一種常規(guī)選擇，且涉及單克隆抗體1D5的人源化抗體也沒有取得預(yù)料不到的技術(shù)效果。因此，權(quán)利要求1不具備創(chuàng)造性。
（二）抗體結(jié)構(gòu)（序列）限定的單克隆抗體
1. 規(guī)定：
對(duì)于用序列定義的抗體權(quán)利要求，一般采用“三步法”來判斷是否顯而易見。如果通過“三步法”可以判斷出單克隆抗體的結(jié)構(gòu)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是非顯而易見的，則該單克隆抗體具有創(chuàng)造性，此時(shí)不要求該單克隆抗體一定具有預(yù)料不到的技術(shù)效果。（指導(dǎo)意見2019年）
如果抗原是已知的，采用結(jié)構(gòu)特征表征的該抗原的單克隆抗體與已知單克隆抗體在決定功能和用途的關(guān)鍵序列上明顯不同，且現(xiàn)有技術(shù)沒有給出獲得上述序列的單克隆抗體的技術(shù)啟示，且該單克隆抗體能夠產(chǎn)生有益的技術(shù)效果，則該單克隆抗體的發(fā)明具有創(chuàng)造性。（審查指南修訂版，第二部分第十章，第9.4.2.1（6），2021.1.15起實(shí)施）
2. 案例：復(fù)審決定號(hào)236715，簽發(fā)日2020.12.1
涉案專利申請(qǐng)的權(quán)利要求1：用作藥物的抗腎上腺髓質(zhì)素抗體或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM抗體片段或結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的抗ADM非Ig蛋白骨架，其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合腎上腺髓質(zhì)素的N端部分的第1-21位氨基酸：YRQSMNNFQGLRSFGCRFGTC，其中所述抗體或片段或骨架是單一特異性的，并且其中所述抗體或片段或骨架結(jié)合含有腎上腺髓質(zhì)素N-末端第1位氨基酸的表位，其中重鏈包含以下序列：SEQ ID NO:1所示CDR1；SEQ ID NO:2所示CDR2；SEQ ID NO:3所示CDR3且輕鏈包含以下序列：SEQ ID NO:4所示CDR1；SEQ ID NO:5所示CDR2；SEQ ID NO:6所示CDR3。
合議組的觀點(diǎn)：對(duì)比文件1及現(xiàn)有技術(shù)均沒有啟示具有權(quán)利要求1限定的SEQ ID NO:1-3所示序列的CDR1-3，和SEQ ID NO:4-6所示序列的CDR4-6的抗體或其結(jié)合片段，且其抑制ADM的效果是特定的，這種特定的抑制效果在治療中能夠產(chǎn)生有益的效果，因此本領(lǐng)域技術(shù)人員基于對(duì)比文件1不能預(yù)期獲得具有說明書所述效果且CDR可變區(qū)明顯差異的其他抗體，也就沒有動(dòng)機(jī)采用常規(guī)抗體制備技術(shù)進(jìn)行嘗試，因此，相對(duì)于對(duì)比文件1和公知常識(shí)的結(jié)合，權(quán)利要求1要求保護(hù)的技術(shù)方案是非顯而易見的，權(quán)利要求1具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，符合專利法第22條第3款有關(guān)創(chuàng)造性的規(guī)定。
隨著蛋白質(zhì)測(cè)序技術(shù)的飛速發(fā)展，使得越來越多的單克隆抗體權(quán)利要求可采用諸如CDR序列的方式來定義抗體。2021年1月15日起即將生效的審查指南修訂版，將更新序列定義的單克隆抗體的創(chuàng)造性評(píng)價(jià)規(guī)則。中國(guó)審查標(biāo)準(zhǔn)的更新使得生物技術(shù)公司更加明確地了解治療性單克隆抗體的審查原則，從而更有針對(duì)性地撰寫高質(zhì)量的申請(qǐng)文件以提高授權(quán)可能性。