作者：王芝艷 專利代理人
去年12月6日，91歲高齡的美國(guó)前總統(tǒng)Jimmy Carter發(fā)表聲明稱，在使用了單抗藥物pembrolizumab (Keytruda®)之后，此前已經(jīng)轉(zhuǎn)移至他大腦中的致命性黑素瘤消失了。Carter奇跡般的康復(fù)，使抗體藥物市場(chǎng)再起風(fēng)云。
然而，幾乎每個(gè)重磅炸彈式的抗體藥物，都難逃一段專利糾紛。這種情勢(shì)下，獲得一個(gè)有利且穩(wěn)固的專利權(quán)或?qū)＠@得尤為重要。對(duì)于常規(guī)抗體的結(jié)構(gòu)，可參見(jiàn)下圖：
對(duì)于該結(jié)構(gòu)抗體，在結(jié)合抗原已知的情況下，撰寫(xiě)時(shí)可考慮采用以下層級(jí)：
1. 一種抗體或其抗原結(jié)合片段，其特異性結(jié)合抗原X的表位Y，并且所述表位包含序列SEQ ID NO.1。
2. 一種抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含序列為SEQ ID NOs.2-4的CDR-L1、L2和L3和/或序列為SEQ IDNOs.5-7的CDR-H1、H2和H3。
3. 一種抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含序列為SEQ ID NO.8的VL區(qū)和/或SEQ ID NO.9的VH區(qū)。
4. 一種抗體或其抗原結(jié)合片段，其包含序列為SEQ ID NO.10的H鏈和/或SEQ ID NO.11的L鏈。（以上，可根據(jù)具體情況調(diào)整各級(jí)之間的引用關(guān)系）
那么，對(duì)于此種層級(jí)結(jié)構(gòu)，專利法第26條第4款規(guī)定的支持性，即權(quán)利要求應(yīng)當(dāng)?shù)玫秸f(shuō)明書(shū)的支持，常常是審查和后續(xù)專利糾紛中面臨的一個(gè)焦點(diǎn)問(wèn)題。以下借助兩個(gè)案例，對(duì)該問(wèn)題進(jìn)行淺析。
案例1
在權(quán)利要求1中，采用第1層級(jí)，利用抗原表位對(duì)抗體進(jìn)行了限定。
審查員認(rèn)為：
實(shí)審中，審查員認(rèn)為，本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉，抗體分子的結(jié)合有可能導(dǎo)致抗原決定簇或表位周?chē)鷺?gòu)象、序列或結(jié)構(gòu)的變化或修飾，從而導(dǎo)致無(wú)法預(yù)期所概括的抗體分子均能引起較小的CD3（抗原）構(gòu)象改變進(jìn)而實(shí)現(xiàn)特異性結(jié)合，因此權(quán)利要求1得不到說(shuō)明書(shū)的支持。
申請(qǐng)人爭(zhēng)辯：
1）發(fā)明人的貢獻(xiàn)在于，發(fā)現(xiàn)了一種具體的表位，該表位在抗體結(jié)合時(shí)根除了現(xiàn)有抗體的不足；
2）在說(shuō)明書(shū)實(shí)施例9中制備了29種具體的抗體分子，實(shí)施例10中驗(yàn)證了這些抗體的特異性結(jié)合；
3）基于以上公開(kāi)內(nèi)容，權(quán)利要求1能夠得到說(shuō)明書(shū)的支持。
審查員接受了申請(qǐng)人的爭(zhēng)辯意見(jiàn)，并授予專利權(quán)。
案例2
在權(quán)利要求1中，同樣采用表位序列對(duì)抗體進(jìn)行了限定。
審查員認(rèn)為
然而，審查員堅(jiān)持認(rèn)為，采用表位對(duì)抗體的限定屬于功能限定而非結(jié)構(gòu)限定，而此功能是由說(shuō)明書(shū)實(shí)施例中具有特定氨基酸序列的抗體完成的（該說(shuō)明書(shū)中提供了5種具體的抗體分子），本領(lǐng)域技術(shù)人員不能明了此功能還可采用說(shuō)明書(shū)中未提到的其他代替方式來(lái)完成，因而權(quán)利要求1概括了申請(qǐng)人推測(cè)的內(nèi)容，其效果難以預(yù)先確定和評(píng)價(jià)，導(dǎo)致權(quán)利要求1得不到說(shuō)明書(shū)的支持。
經(jīng)過(guò)與審查員的多次溝通，申請(qǐng)人采用了第2層級(jí)，利用CDR序列對(duì)抗體進(jìn)行進(jìn)一步限定，審查員接受了這種方式。
導(dǎo)致上述兩種不同結(jié)果，申請(qǐng)文件披露內(nèi)容的差別是一個(gè)重要原因。為了獲得更有利的專利權(quán)和專利束，申請(qǐng)人可考慮：
1）樣本量樣本量樣本量。對(duì)于一個(gè)新的抗原表位，在說(shuō)明書(shū)給出具體序列的同時(shí)，還應(yīng)提供與之結(jié)合的盡可能多的具體抗體的試驗(yàn)例。
同時(shí)，為了給第1層級(jí)限定方式（審查員稱之為功能性限定）留下?tīng)?zhēng)辯的空間，還可在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)一步披露表位結(jié)構(gòu)與抗體特異性結(jié)合以及之后對(duì)抗原的阻遏作用之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系或者作用機(jī)制。
2）根據(jù)說(shuō)明書(shū)公開(kāi)的內(nèi)容，為權(quán)利要求書(shū)設(shè)置合理的保護(hù)層級(jí)，推薦在從屬權(quán)利要求中單獨(dú)要求保護(hù)實(shí)施例中具體驗(yàn)證的抗體分子。
當(dāng)然，如果幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)了可作為靶點(diǎn)的新抗原，則可以在上述第1層級(jí)之前加一個(gè)層級(jí)（第0層級(jí)），可撰寫(xiě)為“一種抗體或其抗原結(jié)合片段，其特異性結(jié)合抗原X”，這將可能獲得最大程度的保護(hù)。
3）在通過(guò)縮小范圍獲得授權(quán)時(shí)，可考慮分案申請(qǐng)，以期后續(xù)獲得更有利的保護(hù)范圍。
4）另外，在目前的層級(jí)結(jié)構(gòu)中，還可加入其它權(quán)項(xiàng)，保護(hù)雜交瘤、核酸序列、表達(dá)載體、轉(zhuǎn)染的宿主細(xì)胞、功能性限定的抗體（如與表位的結(jié)合常數(shù)）等等。
同時(shí)，為了延長(zhǎng)抗體核心專利的保護(hù)期，可后續(xù)提交衍生專利，例如純化方法、新型抗體（如嵌合抗體）、抗體修飾（如糖基化）、藥物制劑、組合治療、第二藥用等等。